提起肺癌，人们往往谈之色变。作为多年以来全球发病率最高恶性肿瘤，虽然在去年退居第二，但其死亡人数仍以近180万远超其他癌症类型，同时，在我国，无论是癌症新发病例还是死亡病例，肺癌在2020年依旧位居首位。

尽管2005年起，我国相继开展多项包含肺癌筛查在内的国家重大公共卫生服务专项，肺癌筛查和早诊早治工作网络逐步建立起，一定程度提高了我国居民肺癌筛查参与率和早诊率，降低了死亡率。但是，早期肺癌通常无明显症状（其实即使到了中期、晚期，出现了症状，有时也并不典型），以及各地区医疗水平的差异以及缺乏统一的肺癌筛查技术规范等现状，依然制约着我国肺癌筛查与早诊早治工作的效果及收益，导致临床肺癌病例的发现仍以晚期居多，而晚期肺癌的1年和5年生存率分别只有26%和4%左右，这也是肺癌死亡率仍然如此高的原因之一。

与早期肺癌具有相当高的治愈率不同，晚期肺癌不仅治疗起来相当困难，而且一些治疗后的耐药更是给一部分患者带来了更大的挑战，现有的选择非常有限。

晚期肺癌治疗耐药怎么办？

以PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂，是近年来改变肺癌治疗格局的重磅药物，已经成为肺癌继手术、化疗、放疗、靶向治疗后的另一重要的临床治疗手段，并逐步成为晚期肺癌的基础疗法。

目前国内上市的几款PD-1/L1免疫检查点抑制剂产品，大多都在肺癌适应症上获得了批准。然而大部分恶性肿瘤最终均会对抗肿瘤疗法产生耐药性，免疫检查点抑制剂的治疗也是如此，大部分一开始获得了有意义缓解的患者后续均会发生耐药。基于此，与针对免疫检查点抑制剂耐药性相关分子和细胞机制的药物联合，或将提供一种增强或恢复抗肿瘤免疫，改善患者预后的潜在方法。围绕PD-1 检查点抑制剂的联合用药也成为目前PD-1/L1疗法的主要探索方向。

而免疫抑制性肿瘤微环境（TME） 是耐药的重要机制之一，研究表明，各种RTK （受体酪氨酸激酶）参与了免疫抑制性 TME 的产生和维持。 Sitravatinib 则是一种广谱选择性 RTK抑制剂，兼具免疫调节和抗肿瘤特性，可抑制与检查点抑制剂耐药性密切相关的关键分子和细胞通路，其与PD-1 检查点抑制剂（抗PD-1单抗）的联合用药目前正在临床进行研究。 在2021欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，这类联合策略的研究也报道了多项积极结果。

Sitravatinib+纳武利尤单抗治疗显示持久的反应和长期生存

这项研究纳入的是在检查点抑制剂治疗中获益后进展的非鳞状NSCLC患者。ESMO会上报道的试验结果显示：Sitravatinib+纳武利尤单抗（抗PD-1单抗）显示了持久的反应和长期生存；中位PFS为5.7个月，中位总生存期（OS）为14.9个月，1年存活率为56%，2年存活率为32%；客观缓解率（ORR）为18%，3%达到完全缓解（CR），15%达到部分缓解（PR）；中位持续缓解时间（DoR）为12.8个月，疾病控制率（DCR）为78%。

Sitravatinib+替雷利珠单抗显示初步抗肿瘤活性、安全可耐受

ESMO会上报道的这项Ⅰb期研究结果显示：Sitravatinib+替雷利珠单抗（抗PD-1单抗）在晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性和安全性。在PD-1/L1抑制剂治疗难治性/耐药的晚期NSCLC患者中也取得了可观的疗效：ORR为14%；DCR为86%，中位DoR为6.9个月，中位无进展生存期（PFS）为5.2个月。

目前， 替雷利珠单抗+Sitravatinib 用于含铂化疗和抗PD-1/L1 抗体治疗期间或之后出现疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的随机Ⅲ期研究也在国内多家三甲医院中开展。 期待其成为经治耐药肺癌患者的潜在治疗选择。