间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK）是一种酪氨酸激酶，非小细胞肺癌患者（NSCLC）中，ALK融合阳性发生率为3%~7%。

中国人群腺癌ALK 融合阳性率约为5.1%，我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。目前，已有多代ALK抑制剂取得新突破，疗效明显提升。

本文将为您盘点肺癌中的钻石突变---ALK重排相关靶向药物。

非小细胞肺癌NCCN临床实践指南推荐Alectinib（阿来替尼）、Brigatinib、Ceritinib（塞瑞替尼）、Crizotinib（克唑替尼）、Lorlatinib（劳拉替尼）用于ALK重排阳性患者的一线治疗；

其中，优先推荐阿来替尼、Brigatinib、劳拉替尼；

同时指南推荐阿来替尼、Brigatinib、塞瑞替尼、劳拉替尼用于ALK重排阳性患者的后线治疗。

目前，已上市用于一线治疗的ALK抑制剂有：一代克唑替尼、二代阿来替尼、Brigatinib、塞瑞替尼、Ensartinib（恩沙替尼）和三代劳拉替尼，除Brigatinib外，其他药物均已在中国上市。

第一代

PROFILE 1014研究（先前未经治疗的ALK阳性NSCLC患者）中，克唑替尼和化疗组ORR分别为74%和45%（P

PROFILE 1007研究（先前经化疗治疗的ALK阳性NSCLC患者）中，克唑替尼和化疗组ORR分别为65%和20%（P

第二代

阿来替尼的获批是基于ALEX Ⅲ期临床研究的结果，研究显示，阿来替尼显著降低了疾病恶化或死亡的风险，阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的mPFS达到34.8个月，相比克唑替尼显著延长（10.9个月，P

2020年ACSO会议公布了该研究的最新数据，数据截止2019年11月29日，阿来替尼组的5年生存率为62.5%，克唑替尼组为45.5%。对于基线脑转移的患者，阿来替尼组死亡风险比克唑替尼组降低42%。该研究显示了阿来替尼用于一线治疗的显著优势。

Brigatinib的获批是基于ALTA 1L Ⅲ期临床研究结果，2020年ESMO大会公布了该研究的最新数据，据BIRC评估，Brigatinib组和克唑替尼组的中位PFS分别为24.0个月和11.0个月（P

该研究表明，Brigatinib具有比克唑替尼显著优越的功效和耐受性以及更好的生活质量，在改善PFS和颅内疗效方面显著优于克唑替尼，使其成为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗选择。

Brigatinib II期J-ALTA试验评估了Brigatinib在既往接受过ALK-TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性数据，研究结果显示，阿来替尼难治性人群中，经Brigatinib治疗的ORR为34%，DCR为79%，mPFS为7.3个月。

该研究表明，部分阿来替尼耐药患者接受Brigatinib治疗仍可获益，为患者带来新的保底治疗选择。

ASCEND-4研究中，据BIRC评估，塞瑞替尼和化疗组mPFS分别为16.6个月和8.1个月（P

ASCEND-7研究专门针对塞瑞替尼对于ALK阳性的有症状或进展期的脑转移和/或脑膜转移患者的疗效，5组患者接受塞瑞替尼治疗的结果显示，既往接受过脑放疗和克唑替尼治疗的患者的ORR为35.7%（1组），既往未接受过脑放疗、但经克唑替尼治疗后患者的ORR为30.0%（2组），既往接受过脑放疗、未接受过克唑替尼治疗患者的ORR为50.0%（3组），既往未接受过脑放疗及克唑替尼治疗患者的ORR为59.1%（4组）。此外，脑膜转移患者的ORR也达到20%左右（5组）。这是塞瑞替尼首次专门针对有症状或进展期的脑转移患者治疗的有效数据。

2020 WCLC会议公布了针对塞瑞替尼治疗剂量效果的ASCEND-8研究的最终分析数据，塞瑞替尼一线治疗脑转移患者，450mg随餐组的ORR为75%，DCR为91.7%。该研究表明，塞瑞替尼 450mg/d随餐口服的使用方法可以减少不良反应，且并不降低疗效。

2020 WCLC会议公布了一项全球开放、多中心、随机对照Ⅲ期一线临床研究eXalt 3的研究结果，该研究针对局部晚期或转移性的ALK融合阳性NSCLC患者对比恩沙替尼和克唑替尼的疗效及安全性。截至2020年12月8日，据BIRC评估，在ITT人群中，恩沙替尼组mPFS为31.3个月。在mITT人群中，INV评估恩沙替尼组mPFS为33.2个月，中位随访期为27.6个月；BIRC评估的mPFS尚未达到。该研究进一步证实恩沙替尼是ALK+ NSCLC患者一线治疗的全新选择。

第三代

FDA批准Lorlatinib扩大新适应症是基于CROWN Ⅲ期临床研究结果，该研究显示，在先前未经治疗的患者中，与Crizotinib组相比，Lorlatinib组的进展或死亡风险降低72%（HR 0.28: 95% CI）。可测量基线脑转移患者中，经BICR评估，Lorlatinib组颅内客观缓解率（IC-ORR）为82%，Crizotinib组为23%。Lorlatinib组颅内持续反应时间（IC-DOR）≥12个月的比例为79%，而Crizotinib组为0%。Lorlatinib一线治疗适应症的批准成为ALK阳性NSCLC患者的新选择。