0 引言

2019 年1 月，国家癌症中心发布的最新癌症统计数据显示，我国癌症发病率和死亡率均为全球第一，其中肺癌、结直肠癌、肝癌及女性乳腺癌等依然是我国主要的恶性肿瘤，按发病人数顺位排序，肺癌位居我国恶性肿瘤发病首位[1-2]。肺癌往往存在表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，简称EGFR 或ErbB-1 或HER1）的高表达或异常表达，故治疗肺癌的常规手段是通过EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）来抑制EGFR 的高表达或异常表达。目前，国内市场上的EGFR-TKI 主要分为四代：一代代表药物为埃克替尼[3]、吉非替尼[4]和厄洛替尼[5]，二代代表药物为阿法替尼[6]，三代代表药物为奥希替尼[7]和本文将重点研究的艾维替尼[8]等，四代代表药物为EAI045[9]，它们的化学结构式如图1 所示。众所周知，肺癌脑转移一直是医学界的一大难题，而普通的化疗药物较难穿透血脑屏障，通常要借助不良反应率高的放疗技术来治疗，随着靶向治疗即EGFR-TKI 的出现，肺癌脑转移患者有了新的治疗选择。采用一代EGFR-TKI 治疗肺癌的患者会在半年到一年左右出现耐药[10-11]；与一代EGFRTKI 相比，二代EGFR-TKI 虽然作用靶点多，但不良反应强，患者耐受性差[12]；三代奥希替尼可以更好地透过血脑屏障，目前临床上三代奥希替尼是首选药物，但奥希替尼价格太昂贵，国内每盒售价高达5.1 万元，很容易导致因病致贫的社会问题；四代EAI045 目前还停留在前期临床阶段。由艾森医药自主研发的三代艾维替尼马来酸盐若能顺利成为首个上市的国产三代EGFR-TKI，凭借价格优势，市场潜力将空前巨大。

艾维替尼（Avitinib，AC0010），化学名称为N-（3-{2-[3-氟-4-（4-甲基哌嗪-1-基）-苯基氨基]-7H 吡咯[2，3-D]嘧啶-4-酰氧基}-苯基）-丙烯酰胺，CAS：-42-1，分子式：C26H26FN7O2，分子量：487.53，通常将艾维替尼制成药学上可接受的盐如艾维替尼马来酸盐、艾维替尼甲磺酸盐、艾维替尼酒石酸盐等制剂，供肺癌患者口服治疗。文献报道[13]艾维替尼的马来酸盐或盐酸盐相比于游离碱艾维替尼本身有三倍的生物利用度。艾维替尼对T790M 阳性患者有良好的耐受性和有效性，虽然穿透血脑屏障的能力较弱，但对无症状脑转移瘤有很好的控制作用[14]，未来艾维替尼的规模化生产将是我国创新药物大力发展前所未有的机遇。

图1 肺癌代表性药物化学结构式Fig.1 The chemical structural formula of representative drugs for lung cancer

目前，国内外关于艾维替尼合成工艺的研究较少，本文在美国ACEA BIOSCIENCES 公司的发明专利US 2[15]基础上进行改进、优化。该专利以2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶为起始原料，用2-（三甲基硅烷基）乙氧甲基氯进行硅醚化后先与间硝基苯胺构建醚键，再与3-氟-4-甲基哌嗪苯胺发生Buchwald-Hartwig 交叉偶联反应构造亚胺键，最后经硝基还原、丙烯酰氨化、脱硅醚保护、成马来酸盐等反应，得到目标化合物，步骤较长，所用溶剂种类多，总收率偏低，特别是应该接近定量转化的硝基还原收率为85%，丙烯酰氨化收率为75%，脱硅醚保护需分两步处理，收率也只有65%。另外，几乎每步反应都要通过柱层析纯化，合成路线见图2。

为开发一套成本低、安全环保可控的艾维替尼合成新工艺，本文仍以价廉易得的2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶为起始原料，先用乙酰氯保护起始原料吡咯环上的亚胺键，然后与间硝基苯酚钠反应成醚，接着与3-氟-4-甲基哌嗪苯胺进行Buchwald-Hartwig 交叉偶联成亚胺，再于冰乙酸中用还原铁粉还原硝基及脱乙酰基保护，最后伯胺上丙烯酰基得到目标产物。此外，也尝试将所得目标产物制成马来酸盐，结果良好。

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

使用的主要试剂与仪器分别见表1 和表2。

图2 专利US 2 中的艾维替尼合成路线图Fig.2 The ROS of Avitinib in US 2

表1 使用的主要试剂Tab.1 Main reagents

表2 使用的主要仪器Tab.2 Main instruments

1.2 合成方法

1.2.1 合成路线图

本文改进、优化后的艾维替尼合成路线图见图3。

图3 艾维替尼的合成路线图Fig.3 The ROS of Avitinib

1.2.2 上保护（产物：1-b）

将二甲苯（300 mL）和2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶（50.00 g，0.26 mol）投入500 mL 带有机械搅拌的四口瓶中，开启搅拌。控温≤25 ℃滴加乙酰氯（10.38 g，0.13 mol），滴毕，保温搅拌1 h。保温搅拌毕，抽滤，滤饼用适量二甲苯洗涤，洗涤液与滤液合并，为1-b 的二甲苯溶液，用适量饱和氯化铵溶液洗涤后去下一步工序。此处的滤饼为2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐，将在2.1 章节叙述其处理方法。